本文为中国核医疗产业发展研究系列文章之二。医用同位素及其制品是核医疗产业的重要组成部分，其范围主要包括医用同位素、放射性药物和医用放射源。课题组深入调研了国内外医用同位素及其制品的产业现状、技术现状和面临的发展形势，并就如何推动产业加快发展提出了相关建议。
产业发展现状
医用同位素
在常用的医用同位素中，Mo是最重要的医用同位素，2020年全球裂变Mo市场消耗量约为48万居里。考虑到核医疗装备配置现状及健康水平，欧美及日本等发达国家Mo市场已趋于饱和，未来年增长率仅0.5%，而印度、中国等新兴市场将以每年5%以上增速增长。除Mo核素之外，I、C等核素的需求量也将快速增长，见表1。
除常用医用同位素外，随着国际医药巨头拜耳Xofigo（RaCl注射液）和诺华Lutathera（Lu-Dotatate）、Pluvicto（Lu-PSMA-617）等放射性新药的陆续上市，未来Lu、Cu、I、Ac等医用放射性同位素及部分放射性同位素的前体材料Yb、Xe、Ni等稳定同位素的需求量也将快速增长。
表1 主要医用同位素市场趋势
利用反应堆辐照靶件是大规模生产医用同位素的主要方式，目前全球范围内主要依托荷兰高通量堆（HFR）、比利时2号反应堆（BR2）、南非基础原子研究装置（SAFARI-1）等几座反应堆进行Mo、I等医用同位素的生产，但这些反应堆运行时间大多超过40年，面临关停或退役，Mo、I、Lu等医用同位素供给能力面临严峻挑战。以Mo为例，市场预测2030年医用Mo全球需求为13000Ci/周，由于HFR等4座反应堆将在2030年前陆续退役，预计2030年有6500Ci/周的市场缺口。全球主要的同位素生产反应堆Mo辐照能力及关停时间见表2。
表2 全球主要的同位素生产用反应堆
当前我国医用同位素的市场规模为数亿元。随着国内医疗水平的提高，以及核医学在重大疾病诊疗作用的日益凸显，预计未来每年我国将有数千万人次需要开展核医学诊断与治疗，Mo、I、I、Lu、F等医用同位素需求总量将大幅增长。
我国主要有5座研究型反应堆可用于医用同位素生产，包括中国先进研究堆（CARR）、高通量工程试验堆（HFETR）、绵阳研究堆（CMRR）、游泳池反应堆（SPR）、岷江试验堆（MJTR）。从反应堆辐照能力来看，CARR、HFETR、CMRR可以用来生产几乎所有的医用同位素，且单座反应堆辐照能力均能满足国内目前需求，但由于科研任务繁重、配套条件不完善等原因，除了中国工程物理研究院利用CMRR生产的I能够满足国内20%市场需求、Lu和Sr有小量供应之外，其他反应堆生产的医用同位素均全部依赖进口。
放射性药物
放射性药物作为核医学的重要组成部分，拥有较好的市场前景。2017年全球放射性药物的市场规模约340亿元人民币，其中北美地区是全球最大的放射性药物市场。截至2019年底，全球已有超过100种放射性药物上市（一些产品仅在部分国家获批），美国批准过的放射性药物有70余种。随着一系列新型诊断和治疗用放射性药物陆续上市，全球放射性药物市场规模将迅速扩大，预计2025年市场规模将达到950亿元人民币，其中治疗用放射性药物的占比将显著提升。
近年来我国放射性药物产业发展态势良好，2014～2018年期间年复合增长率超过15%，2018年市场规模达到44亿元人民币，预计2025年将超过127亿元人民币。相比于发达国家，我国在放射性药物产品种类和市场规模方面存在一定差距。产品种类方面，我国批准的放射性药物有50余种，目前仍在使用的有32种，近十年来只有3种放射性药物获批上市；相较而言，美国批准的放射性药物有70余种，目前仍在使用的有55种，近十年来有10余种放射性药物获批上市。市场规模方面，2018年全球放射性药物市场中美国占比55%，欧洲占比25%，中国占比仅为12%，未来有较大发展空间。
除I、Sr等核素标记的少数长半衰期放射性药物，多数放射性药物半衰期较短，必须依托靠近医疗机构的生产设施（以下称为医药中心）进行即时生产和配送。目前美国有近300家医药中心，主要由Cardinal health、UPPI、GE health和Triad 等4家企业运营，市场集中度较高。目前国内医药中心布局也在积极推进，在建及运营的各类医药中心已有100家左右，中国同辐、东诚药业等企业已基本形成覆盖全国主要城市的网络布局。
医用放射源
医用放射源主要包括远距离治疗源和近距离治疗源。远距离治疗源主要有Co伽玛刀源和Co治疗机源。受医用直线加速器等替代技术影响，Co治疗机已逐步被淘汰，Co治疗机源需求量极低。国际上Co伽玛刀的增长也相对缓慢，配套的Co伽玛刀源需求年增速约为5%。2020年我国Co伽玛刀源需求约为45套，随着伽玛刀配置证管理放松，预计未来几年Co伽玛刀源需求将上升至每年50套。
近距离治疗源主要包括以Ir放射源为代表的后装机源、以I粒子为代表的放射性粒子和以Y微球为代表的放射性微球。2020年Ir后装源需求约为600枚，随着肿瘤专科及三级医院普遍开展后装机治疗，Ir后装源需求将保持稳步上升趋势。
I粒子用于肿瘤治疗的历史悠久，1972年Whitmore等率先用I粒子治疗前列腺癌，奠定了现代近距离治疗的基础。目前国外应用I粒子治疗肿瘤最广泛和最成熟的是原发性前列腺癌的治疗。中国除用于治疗原发性前列腺癌外，I粒子还广泛用于肺癌、肝癌、颈部肿瘤等实体肿瘤的治疗。2018年我国I粒子市场规模约为6.8亿元人民币，预计未来将保持10%的年增长率，2025年市场规模将达到13.3亿元人民币。
目前全世界获批的Y 放射性微球仅有2种：放射性玻璃微球（Thera-Sphere，波士顿科学公司）和放射性树脂微球（SIR-Sphere，远大医药）。其中，SIR-Sphere于2002年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市， 20年间已在全球超过50个国家和地区累计治疗超过12万人次，并于2022年2月在我国获批用于结直肠癌肝转移患者的治疗。2020年我国结直肠癌新发病例数达到56万例，其中约30%～50%的结直肠癌患者会发生肝转移，因此Y放射性微球市场空间巨大。
技术发展现状
医用同位素
Mo是最重要的医用同位素，低浓铀（LEU）靶件生产裂变Mo是国际发展趋势，国外70%的裂变Mo生产商已完成了LEU靶件转化。近年来，美国为提升医用Mo自给能力，资助了多家公司研发新型Mo生产技术。2016年美国核管会（NRC）批准了SHINE医疗技术公司建设使用加速器驱动次临界装置辐照LEU溶液生产Mo的生产设施，计划于2023年供应市场。加拿大粒子加速器中心（TRIUMP）在政府支持下研发了质子轰击Mo靶件生产Tc的技术。
国际上I生产技术集中于TeO干法分离、LEU靶裂变I提取以及溶液堆生产分离I等。I生产技术集中于连续循环回路与间歇循环回路研究。高比活度C主要采用辐照氮化铝靶件的制备方式。Lu是近年涌现的治疗用同位素，美国、荷兰、印度等国家掌握了以 Lu为靶材规模化生产有载体Lu的技术，德国、比利时、波兰、日本、印度等国家陆续开展了利用Yb靶材制备无载体Lu技术研究。
对于Mo，我国目前已掌握高浓铀（HEU）靶件生产裂变Mo技术，并持续进行了十余年生产，但低浓铀靶制备Mo技术仍比国外落后五年以上。对于I，我国已掌握TeO干法生产技术且有多年生产经验，中核集团与中国工程物理研究院均拥有I生产线。对于I，我国已掌握间歇循环回路生产I技术，一直生产至2010年，目前正在开展连续循环回路生产技术研究。对于C，我国成功掌握商用堆生产C技术，首批氮化铝靶件已在秦山核电三期2号重水堆机组入堆，预计2024年供应市场。对于Lu，国内多家单位已掌握有载体Lu制备技术，中国工程物理研究院掌握了小规模生产无载体Lu制备技术，中国同辐引进德国ITM公司GMP级无载体Lu批量化生产技术，预计2023年供应市场。
加速器生产同位素方面，近20年来国际上加速器同位素制备技术发展非常迅速，成功开发了Cu、Ge、Zr、Ra、Ac等医用同位素制备技术。我国现有技术可支持加速器生产C、N、F等同位素并满足临床需求，也掌握了Cu、I等同位素的居里级规模化生产技术，但对于Ra与Ac等新型同位素制备技术的研究，我国尚处于起步阶段。
放射性药物
国际放射性药物研究主要集中在肿瘤诊疗、神经退行性疾病诊断和心血管显像等。肿瘤诊疗方面，主要研发Tc、F、Ga、Zr、Cu标记的诊断药物，Lu、Ac标记的治疗药物。神经退行性疾病诊断方面，主要研发针对阿尔茨海默病、帕金森病早期诊断的PET显像药物。心血管显像方面，主要是用于心肌灌注及交感神经受体显像的PET诊断药物。美国部分上市及在研的放射性药物见表3。
表3 美国部分上市及在研放射性药物
国内在肿瘤诊疗方面，针对肿瘤受体、肿瘤乏氧等方面显像剂进行了大量研究，既有F、Tc、I标记的诊断药物，还有一些Re、Lu标记的治疗药物。在神经退行性疾病诊断方面，针对阿尔茨海默病、帕金森病的早期诊断，尤其是针对Aβ斑块显像剂的研发做了大量工作。在心肌灌注显像剂方面也取得了重要进展。国内部分在研重点放射性药物见表4。
表4 国内部分在研放射性药物
国内从事放射性药物研制的单位缺少基础研究，发现新靶点能力不足，导致自主原创性放射性药物缺乏，大部分是跟踪国外研究进展进行的模仿式创新。此外，国内放射性药物研制单位在放射性标记方法方面缺乏创新，需与从事化学合成基础研究的优势单位深化合作，进一步提升相应能力。
医用放射源
医用放射源的制备工艺主要是将放射性钴粒、钴棒或铱丝定量装入不锈钢包壳内，进行焊封制备成密封放射源，目前国际上生产工艺已非常成熟。我国于2019年成功实现了利用秦山核电三期CANDU堆生产医用Co放射源，形成每年50万居里的生产能力。与国际先进技术相比，我国放射源生产技术相对落后，Co伽玛刀源和Ir后装机源的生产一直沿用老旧焊封技术，需要人工操作，无法满足日益严格的生产安全和环保要求。
当前国际上医用放射源的研究主要集中在放射性粒子和放射性微球等近距离治疗源。放射性粒子方面，I、Pd及Cs核素制备的放射性粒子分别于1975年、1987年和2004年在美国应用于植入组织间治疗。2018年以色列Alpha TAU Medical公司开发了一种用于治疗实体肿瘤的新型α-粒子放射源，将吸附Ra核素的放射性粒子植入肿瘤，通过释放α射线进行肿瘤治疗。我国于2002年成功研制了I放射性粒子，目前正在推进Pd放射性粒子研发。
放射性微球方面，除Y玻璃微球和Y树脂微球获得美国FDA批准上市外，Ho聚乳酸微球也于2015年获得欧盟的CE认证，用于不可切除肝癌的放射栓塞治疗。原子高科等多家国内企业也在开展新型Y微球研制工作。
发展面临的形势
产业市场前景广阔。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球 23.7%；全球癌症死亡病例 996万例，其中中国癌症死亡人数300万，占癌症死亡总人数的30%。鉴于医用同位素及其制品在肿瘤诊疗一体化方面具有重要作用，未来市场需求将大幅增长。
另一方面，受制于配套核医疗装备数量严重不足等因素，2019年我国PET/CT每百万人年检查量仅相当于美国的8%，SPECT/CT每百万人年检查量仅相当于美国的3%，人均医用同位素使用量远低于世界发达国家水平。2018年4月国家卫健委发布了《大型医用设备配置与使用管理办法(2018)》，进一步简化了PET/CT、SPECT和伽玛刀等核医疗装备的配置审批流程。同时，大型核医疗装备国产化步伐加快也将有效降低医疗机构的经济负担，提升其配置意愿。未来，由于核医疗装备配置不足导致医用同位素使用受限的局面将得到极大缓解。
政策驱动加快发展。2017年，诊断用放射性药物首次入选《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》。2021年5月，浙江省医保局发布《关于将肿瘤全身断层显像纳入大病保险支付范围的通知（征求意见稿）》，将PET/CT检查正式纳入医保。2021年6月，国家原子能机构等八部门联合发布《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，瞄准医用同位素生产、放射性药物研制需求，提出加快建立国产自主供应体系。在多重利好政策驱动下，我国医用同位素及其制品产业将驶入发展“快车道”。
行业格局加速演化。鉴于医用同位素及其制品发展前景广阔、国家高度重视、利好政策频出，国内越来越多的企业和科研院所进入该领域，国际医药巨头也纷纷斥巨资强势入局放射性药物领域，近年来国际重大收并购如表5所示。随着参与者增多，未来医用同位素及其制品的行业格局或将加速演化。
表5 全球范围内医用同位素及其制品领域重大收并购
措施建议
加大资金支持力度。建议针对医用同位素及其制品重点研究内容设立国家重大专项，支持原创性技术研发，并对国际一流研发条件建设给予资金支持。
加大人才队伍建设。建议国家加大对医用同位素及其制品领域的人才培养力度，形成研发—转化—监管的专业人才链条，进一步完善相关人才发展的软环境和硬环境。
加快推进新型放射性药品批准上市。建议国家借鉴美国等发达国家做法，尽快出台促进新型放射性药物加快批准上市的支持性政策，推动我国放射性药品研发创新进一步与国际接轨，从供给端支撑医用同位素及其制品可持续发展。
加快推进核医学科建设。建议国家尽快出台促进“一县一科”建设的支持性政策，加快提高核医学科普及率，从需求端牵引产业上游的医用同位素及其制品实现高质量、可持续发展。